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肿瘤新靶点CD146促瘤功能及其抗体AA98抑瘤功能的结构基础

发布时间: 2021年05月21日

  2021年5月21日,Cell出版社的综合性期刊《iScience》发表了中国科学院生物物理研究所阎锡蕴课题组与中国科学院强磁科学中心谢灿课题组合作研究的论文"Structure Basis for AA98 Inhibition on the Activation of Endothelial Cells Mediated by CD146"。

  CD146分子在多种肿瘤和自身免疫性疾病中发挥作用,已成为多种疾病的诊断标志分子和药物研发的候选靶标。阎锡蕴研究员课题组的前期研究表明,CD146响应疾病微环境中多种配体的刺激,其中某些配体可诱导其发生二聚化,从而引发下游信号途径的激活。因此,CD146分子不仅是粘附分子,更重要的是,作为细胞膜受体介导肿瘤和炎症发生发展的信号途径。该课题组研制的抗CD146抗体AA98可以抑制CD146的二聚化,从而阻断其介导的信号途径,在多种肿瘤和炎症的动物模型中表现出显著的治疗效果。

  CD146分子的二聚化如何发生?抗体AA98如何通过结合CD146分子从而抑制其功能?上述问题的解答不仅能够阐明CD146分子在疾病发展中的作用机制,更将为AA98抗体及其他以CD146为靶点的药物设计和研发奠定基础。为此,阎锡蕴课题组与中科院强磁场科学中心谢灿研究员合作,通过对AA98/CD146复合物晶体结构的解析,回答了上述问题。

  该研究表明,在CD146胞外段的5个结构域(D1-D5)中,CD146二聚化的界面涉及D4和D5的几个关键氨基酸;而抗体AA98与CD146的相互作用界面位于CD146的D4和D5的linker区域,AA98与CD146的结合显著改变了CD146的D4和D5之间的夹角,从而影响了CD146分子之间二聚化界面氨基酸可能的相互作用,因此抑制了CD146二聚化。在解析了AA98/CD146复合体晶体结构的基础上,对决定AA98与CD146亲和力的氨基酸进行了理性设计下的突变。改造后的抗体HA98与CD146的亲和力是亲本抗体的7倍,并在细胞水平功能检测中表现出比亲本抗体更显著的抑制CD146二聚化及其下游信号介导的细胞迁移的作用;在荷瘤小鼠实验中,HA98对肿瘤血管生成和肿瘤生长的抑制作用也显著高于AA98,同时并未表现出明显的毒性反应。

AA98抑制CD146二聚化的机制示意及基于结构解析的抗体亲和力改造

  该研究不仅阐明了CD146分子激活和AA98抗体抑制其激活的结构学机制,为以CD146分子为靶点的药物设计奠定了结构基础,而且将对其他免疫球蛋白类粘附分子作为细胞膜受体介导细胞信号机制的阐明有借鉴意义。

  中国科学院生物物理研究所的冯静副研究员、阎锡蕴研究员和中国科学院强磁科学中心的谢灿研究员为本文的共同通讯作者,生物物理所的陈雪晖高级工程师和晏荟文助理研究员为并列第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金的支持。

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(供稿: 阎锡蕴研究组)

 

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